Zpět na hledání
| Identifikační kód | RIV/86652036:_____/20:00536341 |
|---|---|
| Název v anglickém jazyce | Complex Mitochondrial Dysfunction Induced by TPP+-Gentisic Acid and Mitochondrial Translation Inhibition by Doxycycline Evokes Synergistic Lethality in Breast Cancer Cells |
| Druh | J - Recenzovaný odborný článek (Jimp, Jsc a Jost) |
| Poddruh | J/A - Článek v odborném periodiku je obsažen v databázi Web of Science společností Thomson Reuters s příznakem „Article“, „Review“ nebo „Letter“ (Jimp) |
| Jazyk | eng - angličtina |
| Vědní obor | 10601 - Cell biology |
| Rok uplatnění | 2020 |
| Kód důvěrnosti údajů | S - Úplné a pravdivé údaje o výsledku nepodléhající ochraně podle zvláštních právních předpisů. |
| Počet výskytů výsledku | 1 |
| Počet tvůrců celkem | 12 |
| Počet domácích tvůrců | 3 |
| Výčet všech uvedených jednotlivých tvůrců | Cristian Sandoval-Acuna (státní příslušnost: CL - Chilská republika, domácí tvůrce: A) Natalia Torrealba (státní příslušnost: CL - Chilská republika, domácí tvůrce: A) Jaroslav Truksa (státní příslušnost: CZ - Česká republika, domácí tvůrce: A, vedidk: 6608035, orcid: 0000-0002-8967-7354, researcherid: G-9454-2014) V. Castro-Castillo (státní příslušnost: CL - Chilská republika) M. Catalan (státní příslušnost: CL - Chilská republika) J. Ferreira (státní příslušnost: CL - Chilská republika) S. Fuentes-Retamal (státní příslušnost: CL - Chilská republika) D. Guzman-Rivera (státní příslušnost: CL - Chilská republika) U. Kemmerling (státní příslušnost: CL - Chilská republika) M. Pavani (státní příslušnost: CL - Chilská republika) L. Peredo-Silva (státní příslušnost: CL - Chilská republika) F. A. Urra (státní příslušnost: CL - Chilská republika) |
| Popis výsledku v anglickém jazyce | The mitochondrion has emerged as a promising therapeutic target for novel cancer treatments because of its essential role in tumorigenesis and resistance to chemotherapy. Previously, we described a natural compound, 10-((2,5-dihydroxybenzoyl)oxy)decyl) triphenylphosphonium bromide (GA-TPP+C10), with a hydroquinone scaffold that selectively targets the mitochondria of breast cancer (BC) cells by binding to the triphenylphosphonium group as a chemical chaperone, however, the mechanism of action remains unclear. In this work, we showed that GA-TPP+C10 causes time-dependent complex inhibition of the mitochondrial bioenergetics of BC cells, characterized by (1) an initial phase of mitochondrial uptake with an uncoupling effect of oxidative phosphorylation, as previously reported, (2) inhibition of Complex I-dependent respiration, and (3) a late phase of mitochondrial accumulation with inhibition of alpha-ketoglutarate dehydrogenase complex (alpha KGDHC) activity. These events led to cell cycle arrest in the G1 phase and cell death at 24 and 48 h of exposure, and the cells were rescued by the addition of the cell-penetrating metabolic intermediates l-aspartic acid beta-methyl ester (mAsp) and dimethyl alpha-ketoglutarate (dm-KG). In addition, this unexpected blocking of mitochondrial function triggered metabolic remodeling toward glycolysis, AMPK activation, increased expression of proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha (pgc1 alpha) and electron transport chain (ETC) component-related genes encoded by mitochondrial DNA and downregulation of the uncoupling proteins ucp3 and ucp4, suggesting an AMPK-dependent prosurvival adaptive response in cancer cells. Consistent with this finding, we showed that inhibition of mitochondrial translation with doxycycline, a broad-spectrum antibiotic that inhibits the 28 S subunit of the mitochondrial ribosome, in the presence of GA-TPP+C10 significantly reduces the mt-CO1 and VDAC protein levels and the FCCP-stimulated maximal electron flux and promotes selective and synergistic cytotoxic effects on BC cells at 24 h of treatment. Based on our results, we propose that this combined strategy based on blockage of the adaptive response induced by mitochondrial bioenergetic inhibition may have therapeutic relevance in BC. |
| Klíčová slova oddělená středníkem | inhibition of the electron transport chain;inhibition of alpha-ketoglutarate dehydrogenase complex;mitochondrially targeted |
| Stránka www, na které se nachází výsledek | https://www.mdpi.com/2073-4409/9/2/407 |
| DOI výsledku | 10.3390/cells9020407 |
| Odkaz na údaje z výzkumu | - |
Údaje o výsledku v závislosti na druhu výsledku
| Název periodika | Cells |
|---|---|
| ISSN | 2073-4409 |
| e-ISSN | - |
| Svazek periodika | 9 |
| Číslo periodika v rámci uvedeného svazku | 2 |
| Stát vydavatele periodika | CH - Švýcarská konfederace |
| Počet stran výsledku | 23 |
| Strana od-do | 407 |
| Kód UT WoS článku podle Web of Science | 000521944900148 |
| EID výsledku v databázi Scopus | - |
| Způsob publikování výsledku | A - Open Access |
| Předpokládaný termín zveřejnění plného textu výsledku | - |
Ostatní informace o výsledku
| Předkladatel | Biotechnologický ústav AV ČR, v. v. i. |
|---|---|
| Dodavatel | AV0 - Akademie věd České republiky (AV ČR ) |
| Rok sběru | 2021 |
| Specifikace | RIV/86652036:_____/20:00536341!RIV21-AV0-86652036 |
| Datum poslední aktualizace výsledku | 04.05.2021 |
| Kontrolní číslo | 192258875 ( v1.0 ) |
Odkazy na výzkumné aktivity, při jejichž řešení výsledek vznikl
| Podpora / návaznosti | Institucionální podpora na rozvoj výzkumné organizace |
|---|